Metadone
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| Metadone | |
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| Nome IUPAC | |
| (RS 6 dimetilammino-4,4 difenil-3 eptanone) | |
| Identificatori | |
| Numero CAS | |
| Codice ATC | N02 |
| PubChem | |
| DrugBank | |
| Caratteristiche generali | |
| Formula | C21H27N1O1 |
| MM | 309.445 g/mol |
| SMILES | CCC(=O)C(CC(C)N(C)C)(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1 |
| Sinonimi | (+/-)-Methadone; (+/-)-Methadone hydrochloride; dl-Methadone; DL-Methadone hydrochloride; Methadon; Methadone HCL; Methadone hydrochloride; Phenadone hydrochloride |
| Proprietà chimico-fisiche | |
| Punto di fusione | 235.0 °C |
| Punto di ebollizione | 77 °C |
| Solubilità in acqua | in acqua 48.5 mg L * -1 (25 °C) mg/mL (20 °C) |
| Dati farmacologici | |
| Categoria farmacoterapeutica | Narcotico; Analgesico; Agonista oppioidi; Antitussivo; |
| Teratogenicità | |
| Modalità di somministrazione | orale (NB: In Italia), intravenosa, insufflatione, sublinguale, rectale. |
| Dati farmacocinetici | |
| Biodisponibilità | 40-90% (orale) |
| Legame proteico | 85-90% all'α1-glicoproteina acida |
| Metabolismo | epatico |
| Emivita | 24 - 36 ore |
| Escrezione | urinaria e fecale |
Il metadone (noto con diversi nomi tra cui: Polamidon, Eptadone, Dolophine, ecc,) è un oppioide sintetico, usato in medicina come analgesico nelle cure palliative e come terapia sostitutiva (disassuefante) della dipendenza da stupefacenti.
È stato sintetizzato in Germania nel 1937; pur chimicamente differente dalla morfina o dall'eroina, agisce come queste primariamente sul μ-recettore degli oppioidi (agonista puro) con effetti clinici simili.
Il metadone è utilizzato utilmente nel controllo del dolore cronico per la sua lunga durata d'azione ed il basso costo. Inoltre, da molti anni, viene usato nel trattamento della dipendenza da oppiacei, pur essendo noto il suo potenziale rischio di dipendenza e tolleranza farmacologica. La sindrome di astinenza da metadone, pur quantitativamente simile a quella della morfina, ha un esordio più lento ma più prolungato e con una sintomatologia più lieve.[1]
Nel 2005 l'Organizzazione mondiale della sanità (WHO) lo ha incluso nella lista dei farmaci essenziali;[2] ciò, anche, per la ben documentata efficacia nella terapia delle tossicodipendenze.[3]
Cenni storici [modifica]
Nel 1939 vi fu la scoperta della petidina, chiamata (Pethidine, Dolantin, Demerol, Dolosal. etc.),[4] da parte di O. Eisleb e O. Schaumann,[5] dopo decenni di ricerca, di composti di origine vegetalepetidino-simili, ciò grazie ad una dose di fortuna e sagacia farmacologica. La novità della scoperta sta anche nel fatto che per la prima volta fu scoperta una molecola analgesica chimicamente non correlata alla struttura della morfina.[6]
Successivamente Max Bockmühl e Gustav Ehrhart[7][8] lavorarono su composti con una struttura simile alla petidina (Dolantin) nella speranza di trovare una sostanza che fosse solubile in acqua ed utilizzabile come ipnotico e che fosse anche in grado di rallentare il transito gastrointestinale per facilitare la chirurgia.[9][10] I due dipendenti della IG Farbenindustrie a Höchst-Am-Main, in Germania, sviluppano così il metadone, che fu poi brevettato l'11 settembre 1941.[11]
La sostanza non fu usata e preferita alla petidina come sostituto della morfina, che durante la II guerra mondiale era divenuta difficile trovare in Germania. Per la mancanza di correlazione chimica con la morfina e per gli effetti collaterali diversi, non venne riconosciuta come un analgesico; si dovettero aspettare le ricerche successive alla II guerra mondiale per comprendere il potenziale terapeutico di questa sostanza.[12][13]
Il nome è erroneamente ritenuto tragga origine da "adolfina" in onore di Adolf Hitler, ma ciò è solo una leggenda metropolitana. Il nome Dolophine, infatti, deriva dalla unione delle parole francesi Dolor e fin, esso è sempre stato un marchio registrato di Eli Lilly;[14] è ancor oggi usato con lo stesso nome.
Dopo la guerra il brevetto del farmaco fu espropriato come risarcimento per i danni di guerra e i documenti vennero esportati negli Stati Uniti. Nel 1947 la società farmaceutica statunitense Eli Lilly con il nome di Dolophine® lo introdusse nel mercato USA e successivamente in altri paesi nel mondo. In Germania il farmaco fu reintrodotto nel 1949 con il nome di Polamidon®, dalla Hoechst AG, erede della IG Farben, oggi confluita in Sanofi Aventis.[12]
Dal 1960 il metadone negli USA è usato, in programmi medici molto ben organizzati, come sostanza utile nello svezzamento farmacologico definitivo della dipendenza da oppioidi (eroina), partendo dal presupposto scientifico che la dipendenza agli oppioidi va trattata alla stregua di una comune malattia metabolica.[15] Questi programmi successivamente sono stati variamente ripresi nel mondo.
In Italia sin dall'agosto del 1980 viene utilizzato come sostituto dell'eroina contro i sindromi somatici dovuti all'astinenza durante lo svezzamento da eroina ed oppioidi.[16] Significativamente, inoltre, da alcuni decenni anche in Italia la sostanza farmacologica trova un utile impiego nella terapie del dolore oncologico o cronico incoercibile,[17][18] in alternativa alla morfina, ossicodone,[19] idromorfone e fentanyl.[20][21]
Caratteristiche strutturali e fisiche [modifica]
Sintesi del composto [modifica]
Il metadone è prodotto interamente per via sintetica, a differenza dell'eroina che è ottenuta da sostanze semi-naturali prodotte sinteticamente dagli alcaloidi dell'oppio, come la morfina. Chimicamente e strutturalmente si differenzia nettamente dalla morfina e dalla eroina. Il processo di sintesi chimica del metadone racemico è abbastanza semplice, si ottiene a partire dal nitrile con la sintesi di Kolbe e con il difenilacetonitrile che è facilmente disponibile.[22] Si può ottenere la formazione di un racemo L-(+) con l'acido tartarico.[23]
- Metadone (4,4-diphenyl-6-dimethylaminoheptanone-3,6- dimethylamino-4,4-diphenyl-3-heptanone);
- Isometadone (4,4-diphenyl-5-methyl-dimethylaminohexa-none-3, 6-dimethylamino-5-methyl-4,4-diphenyl-3-hexanone);
- Alfa-metadol (α-4,4-diphenyl-6-dimethylaminoheptanol- 3, α-6-dimethylamino-4,4-diphenyl-3-heptanol);
- Beta-metadol (β-4,4-diphenyl-6-dimethylamino-3-heptanol, β-6-dimethylamino-4,4-diphenyl-3-heptanol);
- Alfa-acetilmetadol (α-4,4-diphenyl-6-dimethylamino-3-acetoxyheptane, α-6-dimethylamino-4,4-diphenyl-3-acetoxyheptane);
- Beta-acetilmetadol (β-4,4-diphenyl-4-dimethylamino-3-acetoxyheptane, β 6-dimethylamino-4,4-diphenyl-3-acetoxyheptane);
- Fenadoxone (4,4-diphenyl-6-morpholinoheptanone-3, 6- morpholino-4,4-diphenyl-3-heptanone);
- 4,4-Difenil-6-dimetilamino-3-exanone;
- 4-Morfolino-2,2-difenil. etil butirato (etil-2,2-difenil-4-morfolinobutirato);
- 4-Dimetilamino-l,2-difenil-3-metil-2-propionossibutano;
- 4,4-Difenil-6-piperidino-3-eptanone (6-piperidino-4,4- difenileptan-3-one).
Reattività e caratteristiche chimiche [modifica]
Si presenta in forma di cristalli incolori e inodore o sotto forma di polvere bianca cristallina. Solubile in acqua, facilmente solubile in alcool e in cloroformio, praticamente insolubile in etere e in glicerolo. Il pH di una soluzione all'1% in acqua è compreso tra 4,5 e 6,5. Va conservato in contenitori ermeticamente chiusi ad una temperatura di 25 °C, le escursioni consentite vanno da 15 gradi a 30 °C. Va protetto dalla luce.[30]
Il metadone è una sostanza chirale, pertanto, si presenta come una miscela racemica di due molecole speculari (enantiomeri) in rapporto reciproco di 1:1, rispettivamente la forma levogira di metadone (L)-metadone e la forma destrogira (D)-metadone (in senso orario). La forma destrogira possiede le potenti proprietà antitosse, ma è privo quasi del tutto di proprietà analgesiche; ne consegue che il L-Polamidon® (levometadone) è circa due volte più efficace come analgesico, della forma racemica di metadone.[31]
L'enantiomero puro ha un punto di ebollizione a 100 °C; la miscela racemica (eutettica) si scioglie prima con un punto di fusione di 77 °C. Gli enantiomeri puri come il metadone cloridrato hanno un punto di ebollizione a 248 °C; mentre nel caso della miscela di enantiomeri 1:1, il punto di fusione è 237 °C.[32]
Incompatibilità chimica [modifica]
L'iniezione di metadone cloridrato è stato segnalato essere fisicamente e/o chimicamente incompatibile con soluzioni contenenti:aminofillina, cloruro di ammonio, sodio amobarbital, sodio clorotiazide, sodio fenitoina, eparina sodica, meticillina sodica,sodio nitrofurantoina, sodio pentobarbital, fenobarbital sodico, bicarbonato di sodio e sodio tiopentale.[33]
Farmacocinetica [modifica]
Il metadone cloridrato è immediatamente assorbito nel tratto gastrointestinale o dopo un'iniezione sottocutanea o intramuscolare. È ampiamente distribuito nei tessuti, si diffonde attraverso la placenta, ed è distribuito nel latte materno.[34][35] La percentuale di legame con le proteine plasmatiche è elevata. Viene metabolizzato a livello epatico, principalmente con una N-demetilazione e ciclizzazione, ed i metaboliti sono escreti nella bile e nelle urine. Il metabolismo è principalmente catalizzato dal CYP3A4, benché altri isoenzimi del citocromo P450 anche possono avere un ruolo. Ha una lunga emivita ed è soggetto ad accumulo.
La farmacocinetica del metadone è particolare per il fatto di avere una lunga emivita di eliminazione, con conseguente accumulo a seguito di dosi ripetute, con ampie variazioni interindividuali, che possono essere nell'ordine di grandezza di un fattore di 100 (da 4 a 130 ore).[36][37] Ciò per la diversa variabilità genetica tra gli individui riguardo alla produzione degli isoenzimi CYP3A4, CYP2B6 e CYP2D6; inoltre molte sostanze interferiscono con questi, alterando la emivita del farmaco.[38]
Il metadone oltre alle notevoli variazioni interindividuali ha differenze nella farmacocinetica anche a seguito di dosi singole piuttosto che multiple. L'emivita di eliminazione, infatti, varia notevolmente da 15 a 60 ore, e può essere molto più lunga della 18 ore dichiarate a seguito di una singola dose. Una fine regolazione del dosaggio per ogni singolo paziente è necessaria con le somministrazioni ripetute.
La maggior parte degli studi di farmacocinetica sono stati fatti su soggetti tossicodipendenti. L'enantiomero levogiro (L-metadone) mostra una maggiore affinità per il recettore μ con una superiore potenza analgesica, valutata da 8 a 50 volte di più rispetto a D-metadone.[39]
Tuttavia, entrambi gli enantiomeri si legano a i recettori NMDA. Allo stesso modo l'effetto terapeutico desiderato del farmaco: l'analgesia e la soppressione di sindrome di astinenza, si trovano quasi interamente con il R-isomero.[40]
Assorbimento [modifica]
La principale via di somministrazione del metadone è quella orale, infatti, viene rapidamente assorbito dopo somministrazione per via orale ed ha un'alta biodisponibilità orale. Dopo 30 minuti si ritrova nel plasma; il picco ematico è raggiunto dopo circa 4 ore con una dose singola sotto forma di compresse. Il metadone può essere assorbito dalla mucosa buccale. Il picco di concentrazione nel SNC si ottiene dopo 1-2 ore a seguito di una somministrazione intramuscolare o sottocutanea; con queste somministrazioni vi è una relazione lineare tra efficacia e dose somministrata.[41]
Distribuzione [modifica]
Il metadone subisce un notevole distribuzione nei tessuti e il legame proteico è del 60 - 90%, in particolare con la glicoproteina α1-acida.[41]
Metabolismo [modifica]
- 2-etilidine-1, 5-dimetil-3,3-difenilpirrolidine (EDDP),
- 2-etil-3,3-difenl-5-metilpirrolidine,
sono entrambi inattivati nel fegato.
Altri metaboliti, sono stati descritti e tra questi il metadolo e il normetadol. È metabolizzato dagli enzimi CYP3A4, CYP2B6 e CYP2D6, con una grande variabilità tra individui.[43] Il N-demetilato dal CYP 3A4 è un metabolita inattivo del metadone.[44]
Il fegato può anche essere un importante sito di accumulo del metadone, che non modificato può spesso essere riciclato nel plasma con ricircolo enteroepatico. Ciò rende difficile la gestione della posologia del farmaco, in quanto questo serbatoio naturale può modificare la cinetica plasmatica del farmaco somministrato ripetutamente.[45]
Eliminazione [modifica]
I metaboliti vengono escreti con le feci e urine insieme con il metadone non metabolizzato. L'escrezione urinaria di metadone è pH-dipendente, minore è il pH maggiore è l'eliminazione.[41]
Farmacodinamica [modifica]
Il metadone approssimativamente ha una potenza simile alla morfina, ma provoca meno euforia ed ha una più duratura azione farmacologica; è molto meglio assorbito rispetto la morfina e come essa determina stipsi e incrementa la pressione biliare. Inoltre, induce come la morfina dipendenza fisica.[47]
L'impiego principale in algologia del metadone è nei pazienti con dolore oncologico e/o non rispondenti alle morfina o altri oppiacei forti. Inoltre, quando vi sono effetti avversi agli altri oppioidi viene comunemente usato in rotazione con gli oppioidi.[48] Esso possiede diversi vantaggi sia farmacodinamici che farmacocinetici in confronto agli altri oppioidi, quali: un'alta biodisponibilità sia orale che rettale, un'attività analgesica multimodale con un'analgesia di lunga durata, una mancanza di metaboliti attivi, un'escrezione prevalentemente fecale, un basso costo e solamente un debole effetto immunosoppressivo. Al contrario gli svantaggi sono l'alto legato con le proteine plasmatiche e la lunga e variabile emivita plasmatica, un ampio metabolismo con il citocromo P450 e le conseguenti numerose interazioni farmacologiche, la difficoltà nel trovare la dose equianalgesica con gli altri oppioidi, la possibile comparsa di un prolungamento dell'intervallo QT, ed infine quando somministrato per via sottocutanea la comparsa di reazioni locali.[49]
Il metadone[50] è un oppiaceo sintetico unico per le sue caratteristiche farmacologiche. Le differenze più importanti con gli altri oppioidi sono, in primo luogo la sua notevolissima biodisponibilità orale che arriva fino al 90%, inoltre, può essere rilevato nel plasma dopo 30 minuti la somministrazione orale, con livelli plasmatici di picco dopo 4-6 ore. Ciò al contrario dei farmaci oppioidi che hanno un assorbimento scadente e irregolare. In secondo luogo, è la sua variabile e prolungata durata d'azione che può oscillare tra le 12 a le 150 ore dopo una singola dose. Lo stady state può essere raggiunto dopo un giorno o dopo una settimana e ciò può essere spiegato dalle variazioni del citocrono P450 3A (CYP3A) e dall'attività di legame con α1-lipoproteina.[51] Per questi motivi il metadone è inadatto come trattamento di prima linea nel dolore acuto. Inoltre la sua tossicità ritardata può perdurare anche dopo la sospensione dello stesso, a causa del suo accumulo nei compartimenti extra vascolari.
Però il suo particolare profilo farmacocinetico permette la somministrazione una volta al giorno in soggetti con astinenza da oppiacei.[52]
Ancora è molto utile nei programmi di rotazione degli oppiodi in quanto sembra esserci solo una tolleranza parziale con gli altri agonisti oppiodi.[53] Ciò permette il rescue(salvataggio) del soggetto che non risponde più ad un altro oppiode.[54]
Agisce, oltre che sul recettore μ, anche sui recettori NMDA (recettori ionotropici del glutammato).[55] Quest'azione è ben documentata e si è rivelata di grande utilità nel dolore neuropatico dove è possibile usare il metadone con successo.[56][57] In realtà il farmaco è anche usato in questo tipo di dolore, ma viene soprattutto usato nel dolore cronico oncologico.[58][59]
Si usa anche di recente nel dolore acuto malgrado la sua cinetica non favorevole, sfruttando in questo caso le formulazioni iniettabili, specie quando vi è una componente nel dolore di tipo neuropatico[60] o vi è una tolleranza ad altri oppioidi come la morfina[61] o fentanil.[62] Ciò specie di fronte a casi difficili di dolore intrattabile; usando la via endovena o la pompa elastomerica (PCA).[61][62][63] Questo è però un approccio rischioso per l'alto rischio di accumulo del farmaco nei compartimenti extracellulari.
Si è anche usato per via epidurale nel dolore acuto postoperatorio con buoni risultati, con infusioni continue o intermittenti ad intervalli di "soli 8 ore".[64][65]
In sintesi, il metadone è un potente agonista oppiaceo con un favorevole profilo farmacocinetico che permette una somministrazione orale una volta o due volte al giorno. Ha anche attività antagonista sul recettore NMDA, utile per la sua attività analgesica, soprattutto negli stati di dolore neuropatico. A causa della limitata tolleranza crociata con gli altri oppiacei, può essere di molto utile nella gestione degli stati dolore nocicettivo di pazienti diventati tolleranti ad altri oppioidi di più frequente uso, come la morfina o il fentanil (rotazione degli oppioidi).[59]
Indicazioni [modifica]
Indicazioni approvate [modifica]
Le indicazioni approvate (in label) secondo il foglietto illustrativo, del 01/04/2006, sono:[66]
Sindromi dolorose di entità severa in pazienti che non rispondono più a un trattamento sequenziale con farmaci analgesici, antinfiammatori non steroidei, oppioidi deboli.
Trattamento di disassuefazione da narcotico-stupefacenti. Il trattamento disintossicante e il trattamento di mantenimento devono essere seguiti sotto controllo medico. Se il metadone viene somministrato per il trattamento dell´eroino-dipendenza per più di tre settimane, il procedimento passa dal trattamento della sindrome acuta d´astinenza alla terapia di mantenimento.
Sebbene il metadone generi dipendenza, esso è utilizzato come terapia contro le sindromi d'astinenza da eroina e come terapia a mantenimento per i seguenti motivi:
- Concentrazione nell'arco della giornata quasi costante, basta una somministrazione al giorno.
- La somministrazione orale non ha gli effetti euforizzanti della somministrazione in endovena.
L'uso come analgesico nelle sindromi dolorose di natura oncologia e non, è supportato da una notevole letteratura, e tra questi lavori, vi sono anche studi sulle gravi sindromi dolorose della schiena o Low Back Pain (LBP).[67]
Indicazioni non approvate [modifica]
Il metadone viene usato in due indicazioni non approvate (Off-label) dalle autorità regolatorie; la prima come antitosse e la seconda, ancora sperimentale, come antileucemico.
Antitosse [modifica]
Il metadone sotto forma di linctus (sciroppo a base di sostanze medicamentose che esercita un'azione locale sulla mucosa della gola) ad una concentrazione pari a circa un terzo della concentrazione di metadone liquido utilizzato per la tossicodipendenza da oppiacei, è usato nei paesi ove è reperibile, come uno sciroppo per i violenti accessi di tosse nei malati oncologici.[68] Alcuni studi hanno dimostrato che gli antitussigeni stupefacenti sono utili nella tosse improduttiva;[69] secondo altri studi ciò è discutibile o di nessun beneficio.[70]
Altri antitosse oppiacei [modifica]
Altri oppiacei naturali e semi-sintetici con effetti antitosse sono:
- codeina,
- etilmorfina,
- diidrocodeina,
- benzilmorfina,
- laudano,
- diidroisocodeina,
- nicocodeina,
- nicodicodeina,
- idrocodone,
- idromorfone,
- acetildiidrocodeina,
- tebacon,
- diamorfina (eroina),
- acetilmorfone,
- noscapine,
- folcodina e
- altri.
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